Sono passati due anni dopo quello che è accaduto prima a Las Vegas e poi in Thailandia. Phil (Bradley Cooper), Stu (Ed Helms) e Doug (Justin Bartha) vivono tranquilli e senza particolari eventi che scuotano le loro esistenze mentre Alan (Zach Galifianakis) è l'unico del gruppo di vecchi amici che non ha ancora trovato uno scopo nella vita. Quando una crisi personale colpisce Alan e lo spinge a chiedere l'aiuto di cui ha bisogno, Phil, Stu e Doug non mancheranno di accompagnarlo in un viaggio on the road, durante il quale ne vedranno delle belle.
